Phối chế là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học về Phối chế

Định nghĩa và khái niệm cơ bản

Phối chế (formulation) là quá trình thiết kế và phát triển dạng bào chế dược phẩm bằng cách kết hợp hoạt chất (API) với các tá dược phù hợp, nhằm tạo ra một sản phẩm cuối cùng đáp ứng yêu cầu về chất lượng, an toàn và hiệu quả điều trị. Trong quá trình này, mỗi thành phần được lựa chọn và tối ưu hóa về tỉ lệ, tính tương tác và quá trình sản xuất để đảm bảo API ổn định hóa học, duy trì độ rã mong muốn và đạt được sinh khả dụng cao nhất.

Khái niệm phối chế bao trùm nhiều dạng bào chế khác nhau, từ dạng rắn (viên nén, viên nang) đến dạng lỏng (dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương), cũng như các dạng đặc trị (viêm tại chỗ, tiêm truyền). Mỗi dạng bào chế đòi hỏi quy trình và kỹ thuật phối chế riêng, bao gồm trộn, nén, phun sấy, đông khô hoặc chiết đám quang để tạo ra sản phẩm cuối cùng ổn định và dễ sử dụng.

Một công thức phối chế hoàn chỉnh phải bao gồm:

• Danh mục hoạt chất và tá dược với tỉ lệ cụ thể.
• Quy trình trộn, xử lý và tạo hình (nén, đùn, phun khô…).
• Điều kiện bảo quản và đóng gói phù hợp.

Mục tiêu của phối chế dược phẩm

Mục tiêu chính của phối chế là tối ưu hóa hiệu lực điều trị của API thông qua kiểm soát sinh khả dụng và phân bố dược động học. Sinh khả dụng cao đảm bảo nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức điều trị mà không gây độc tính, đồng thời giảm thiểu biến động nồng độ giữa các cá thể khác nhau.

Hướng giải phóng API là yếu tố trọng yếu trong phối chế:

• Immediate‐release: phóng thích nhanh, dùng cho cấp cứu hoặc khi cần tác dụng tức thì.
• Sustained‐release: giải phóng kéo dài, duy trì nồng độ ổn định, giảm số lần dùng thuốc.
• Delayed‐release: giải phóng tại vị trí nhất định (dạ dày, ruột non), tránh phân hủy và kích ứng đường tiêu hóa.

Bên cạnh đó, phối chế còn hướng đến tăng tính chấp nhận của bệnh nhân, bao gồm khẩu vị (syrup, gummies), kích cỡ và hình dạng viên, màu sắc, mùi vị, giúp tuân thủ điều trị tốt hơn và tăng hiệu quả lâm sàng.

Phân loại dạng bào chế

Dựa trên hình thái và đường dùng, có thể phân loại các dạng bào chế chính như sau:

• Dạng rắn: viên nén, viên nang, bột đóng gói; ổn định, dễ vận chuyển và lưu trữ.
• Dạng lỏng: dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương; thích hợp API khó hòa tan, dễ điều chỉnh liều.
• Dạng tiêm truyền: dung dịch vô khuẩn, huyền phù, liposome; dành cho thuốc cần bypass qua đường tiêu hóa.
• Dạng đặc trị: gel, kem, miếng dán, viên đặt âm đạo/trực tràng; giải phóng tại chỗ, giảm tác dụng toàn thân.

Việc lựa chọn dạng bào chế không chỉ dựa trên tính chất lý hóa của API mà còn cần xem xét đặc điểm bệnh lý, độ tuổi và khả năng tuân thủ của bệnh nhân.

Dạng bào chế	Ưu điểm	Nhược điểm
Viên nén	Dễ đóng gói, ổn định	Khó điều chỉnh liều nhỏ
Viên nang	Hòa tan nhanh, linh hoạt	Đắt hơn viên nén
Dung dịch	Hòa tan hoàn toàn, liều linh hoạt	Ít bền, dễ hư hỏng
Hỗn dịch	Thích hợp API kém tan	Cần khuấy đều trước dùng

Nguyên tắc lựa chọn tá dược

Tá dược đóng vai trò hỗ trợ API trong phối chế, gồm chất độn, chất kết dính, chất rã, chất trơn, chất tạo màng và chất ổn định. Mỗi tá dược được lựa chọn dựa trên chức năng cụ thể và tương thích với hoạt chất.

Các nguyên tắc chính khi chọn tá dược:

• Tính tương thích: không tương tác làm giảm hiệu lực hay phân hủy API.
• An toàn: đã được phê duyệt sử dụng trong dược phẩm, không gây độc tính hoặc dị ứng.
• Chức năng rõ ràng: hỗ trợ rã, hòa tan, tăng độ bền cơ học hoặc tạo màng.

Bảng tá dược thường dùng và hàm lượng tham khảo:

Chức năng	Tá dược	Liều điển hình (% w/w)
Chất độn	Microcrystalline cellulose	20–60%
Chất kết dính	Povidone (PVP K30)	2–8%
Chất rã	Croscarmellose sodium	2–5%
Chất trơn	Magnesium stearate	0.5–2%
Chất tạo màng	HPMC	2–5%

Quy trình sản xuất cơ bản

Quy trình phối chế dạng rắn điển hình gồm các bước: chuẩn bị nguyên liệu, trộn khô/ướt, tạo hạt, sấy, nén viên hoặc đóng nang, và bảo dưỡng. Đầu tiên, API và tá dược được tiền trộn khô để đảm bảo phân bố đồng nhất; sau đó phương pháp wet granulation có thể được áp dụng bằng cách phun dung dịch kết dính vào bột khô trên máy trộn tầng sôi.

Sau khi tạo hạt, nguyên liệu được sấy ở 40–60 °C đến độ ẩm còn lại <2 %, tiếp theo sàng qua lưới 0,8 mm để loại bỏ cục lớn. Hạt thành phẩm sau đó được trộn với chất trơn (magnesium stearate) trong thời gian ngắn (1–2 phút) trên máy trộn loại trống quay để tránh làm vỡ hạt.

Tiếp theo, hỗn hợp được nén trên máy ép viên, điều chỉnh áp lực và tốc độ nén để đạt độ cứng 5–8 kP và độ rã ≤15 phút (theo USP). Cuối cùng, viên thành phẩm được đóng gói trong vỉ PVC/Al hoặc lọ HDPE, gắn nhãn, và đưa vào chu trình bảo dưỡng 14–28 ngày ở điều kiện 25 °C/60 % RH để kiểm tra độ ổn định cơ lý.

Kiểm soát chất lượng và đánh giá

Mỗi lô sản xuất phải trải qua loạt thử nghiệm QC theo USP và ICH Q6A, bao gồm:

• Độ đồng đều hàm lượng API: HPLC-UV, độ lệch chuẩn ≤5 %.
• Độ rã và độ hòa tan: thiết bị USP II (paddle), môi trường pH 1,2 và 6,8, tỷ lệ hòa tan ≥85 % trong 30 phút.
• Độ bền cơ học: độ cứng viên đo bằng duromet, độ mài mòn ≤1 %.

Kiểm định vi sinh (dạng lỏng) bao gồm tổng số vi khuẩn hiếu khí ≤10³ CFU/mL và không có Salmonella, E. coli, P. aeruginosa. Đối với bào chế tiêm truyền, bắt buộc thử độ vô khuẩn và mức nội độc tố ≤0,5 EU/mL.

Yêu cầu quy định và hồ sơ đăng ký

Hồ sơ phối chế nộp cơ quan quản lý (FDA, EMA) phải bao gồm tài liệu CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls): mô tả công thức, quy trình sản xuất, phương pháp kiểm định, stability study (accelerated 40 °C/75 % RH 6 tháng, long‐term 25 °C/60 % RH 12 tháng) và kết quả stress testing (±20 °C, 60 °C, ánh sáng, độ ẩm cao).

Các hướng dẫn ICH Q8–Q10 yêu cầu đánh giá rủi ro chất lượng (QbD), xác định thiết kế công thức (Design Space), và kế hoạch quản lý rủi ro (Risk Management Plan). Bất kỳ thay đổi nào về nguồn tá dược, thiết bị, hoặc điều kiện quy trình đều phải báo cáo và cấp phép lại (post-approval change).

Công nghệ phối chế tiên tiến

• Fluid bed granulation: tạo hạt đồng nhất, cải thiện độ rã và độ bền cơ học, tiết kiệm năng lượng so với wet granulation truyền thống.
• Spray‐drying nanoencapsulation: bọc API trong polymer PLA/PEG, tạo hạt nano kích thước 100–300 nm, tăng độ tan và sinh khả dụng của thuốc kém tan.
• In 3D bào chế: tùy chỉnh hình dạng, liều lượng và phóng thích API theo mô hình thời gian (multi-layered tablets), thích hợp cho cá thể hóa điều trị.

Ví dụ, công nghệ FDM (Fused Deposition Modeling) cho phép in viên ngậm tan nhanh (Orally Disintegrating Films) chứa nhiều API khác nhau với độ chính xác ±5 % liều lượng, mở ra triển vọng cho y học cá thể hóa.

Thách thức và xu hướng tương lai

Đối với peptide, protein và tế bào gốc, phối chế đòi hỏi bảo vệ cấu trúc sinh học, thường sử dụng đông khô (lyophilization) kết hợp excipient như trehalose, mannitol để ổn định. Việc duy trì hoạt tính sinh học trong thời gian dài và trong điều kiện nhiệt độ phòng vẫn là thách thức lớn.

Xu hướng nghiên cứu hiện nay tập trung vào tích hợp AI và machine learning để tối ưu công thức và quy trình phối chế thông qua phân tích dữ liệu lớn (big data). Mô hình QbD số hóa cho phép mô phỏng parametric design space, giúp rút ngắn thời gian phát triển từ năm xuống tháng.

• AI‐driven formulation: thuật toán tối ưu tỷ lệ tá dược dựa trên dữ liệu hoạt tính và tính chất lý hóa của API.
• Continuous manufacturing: dây chuyền phối chế liên tục thay cho batch, giảm variability, tăng năng lực sản xuất.
• Phối chế cá thể hóa: in 3D thuốc liều thấp cho bệnh nhân nhi hoặc bệnh mạn đa liệu pháp.

Tài liệu tham khảo

1. International Council for Harmonisation. ICH Q8: Pharmaceutical Development. 2009. Link
2. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: ANDA Submissions—CMC. 2018. Link
3. Rowe RC, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed. 2009.
4. Prausnitz MR, et al. Drug Delivery Principles and Applications. 2012.
5. Ciotti S, et al. 3D Printing Technologies for Personalized Drug Delivery. Pharmaceutics. 2021.